2002年1月7日発売。ゲームボーイアドバンス用カートリッジソフト。通称グラジェネ。
グラディウスシリーズで唯一、GBAで出た作品である。
開発はコナミと任天堂の共同出資会社「モバイル21」であるが、グラジェネを含む3作のみのリリース後会社は清算されてしまった。

ゲームシステムには短時間プレイに適した、携帯機向けの新しい試みが多数用いられており、そのいくつかは以後の家庭用シリーズにも受け継がれている。

• いつでもセーブ可能
• 復活ポイントごとの面セレクト機能
• 残機エクステンドなし
• 面ごとの攻略パターンを見られる「HINT」モード
• 超高難易度の復活に挑戦する「CHALLENGE」モード

ストーリー

それはたった1つの小さな隕石の衝突から始まった・・・。
平和と繁栄を謳歌するグラディウス星系第五惑星ラミレスが突如として沈黙した。さらに星域周辺を航行中の宇宙船がことごとく消息を絶つという事件が起きた。事態を重く見たグラディウス連邦政府は、直ちにその謎を解明すべく調査を開始。間もなく、驚くべき事実が判明したのだった。

前回のバクテリアンとの最終決戦で敵要塞惑星を破壊した際に、敵生体兵器の自己増殖ＤＮＡプログラムが付着した破片が無数に飛散した。その破片の1つが長周期軌道に乗り、400年の時を経て隕石と化し、再びグラディウス星系に還ってきたのだ。

隕石に付着したDNAプログラムは衝突直後、自己増殖プログラムを起動。瞬く間に惑星ラミレスは制圧されていたのだ。

反撃の術もなく炎に覆われ、人々が絶望に打ちひしがれる中、ふと老人が空を見上げた。その目に写ったのは、真紅に染まった空に白い軌跡を描いて飛翔する1機の戦闘機だった。彼は、それが幼き日に伝え聞いたことのある伝説の超時空戦闘機「ビックバイパー」であることを確信し、まだわずかながらも希望があることを知るのだった。

人々の遠い記憶は蘇り、新たなる戦いが幕を開ける・・・。

パワーアップ

スピードアップ−ミサイル−ダブル−レーザー−オプション−シールドの6ゲージ式。
ミサイル・ダブル・レーザーは2段階パワーアップあり。
以下の4タイプから好きな装備を選ぶ。タイプによって機体の色が変わる。
シールドはシールドorフォースフィールド。

TYPE A（青）

トラディショナルな装備。

• ミサイル
• ダブル
• レーザー

TYPE B（赤）

グラディウスIIの4番装備に近い。

• 2Wayミサイル
• テイルガン
• リップルレーザー

TYPE C（緑）

前方に火力が集中する。

• フォトントゥーピド
• テイルガン
• スラストレーザー - 大きな弾のようなレーザーを単発で撃つ。攻撃力が高いが弾速は遅い。

TYPE D（紫）

広範囲攻撃型。

• スプレッドボム
• ダブル
• ツインレーザー

その他

• 自機の名前は「ビッグバイパー」である。BEST版のパッケージのみ「ビックバイパー」に直されていたが、他はそのままであったため、ファンの間ではMSX「パロディウス」と共に「自機が“ビッグバイパー”の作品」として認識されている。