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1987年8月22日発売。
MSX用カートリッジソフト。サブタイトル及び海外タイトルは「NEMESIS 2」。
AC版グラディウス（正確にはそれを移植したMSX版グラディウス）の続編であるが、MSX版だけの独自のストーリーが構築され、AC版とは別ベクトルの続編となっている。（MSX3部作の項を参照）
なお、アーケード等のグラディウスII（つー）と区別するためにグラディウス２（に）と表記及び呼称する。
プロデューサーは松井直樹。彼のHR/HM好きを反映してか、登場キャラクターは実在のアーティストから名前が取られているものがほとんどである。

ゲームのストーリー

クーデターを起こし惑星サードに幽閉されていた、元グラディウス帝国科学技術庁長官・ヴェノム博士がバクテリアンの力を借りて脱走し、６名のかつての部下とともに帝国の７つのスペースプラントを侵略し、ついに侵略の手を惑星グラディウスまで伸ばそうとしていた。
元ビックバイパーのパイロット、ジェイムス・バートンはヴェノム博士が開発したいまだ未完成の超時空戦闘機「メタリオン」に搭乗し、ヴェノム艦隊を倒しに向かう。

パワーアップの特徴

ミサイル、レーザーのパワーアップが２段階。
（＋下記の追加装備がプラスされる。たとえばミサイルの場合は最大３段階までパワーアップが出来ることになる）
ステージボスを倒すと、そのコアの中に入ることが出来る。ボス内部の最深部まで進むとコンピューターとリンクし、追加装備をもらうことが出来る。
追加装備は以下の通り。（獲得順）

• アップレーザー
• ダウンレーザー
• ナパームミサイル
• リフレックスリング
• エクステンドレーザー
• バックビーム
• ファイヤーブラスター

パワーアップゲージの変化

デフォルト状態

スピードアップ	ミサイル	ダブル	レーザー	オプション	フォースフィールド
（×5段階）	ミサイル#2		レーザー#2	（×2段階）

追加装備全て入手後

スピードアップ	ミサイル	バックビーム	ダブル	アップレーザー	ダウンレーザー	レーザー	オプション	フォースフィールド
（×5段階）	ミサイル#2		リフレックスリング	アップレーザー#2	ダウンレーザー#2	レーザー#2	（×2段階）
	ナパームミサイル		ファイヤーブラスター			エクステンドレーザー

特殊アイテム

いずれもステージ上に落ちているアイテムを拾うことにより一定時間効果が発動する。

エネミースロー

敵および敵弾の動きが遅くなる。

オプション・バリア

オプションが自機の周りをローリングする。

ベクトルレーザー

リップルレーザーのようなレーザーを発射できるが、リップルよりはるかに強力である。

ロータリードリル

自機が回転する。細胞壁を撃たずに破壊しながら進めるが、自機が無敵になるというわけではない。ボーナスステージ進入用装備。